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Argumento:
Manuela (Cecilia Roth), es una madre que se ha dedicado totalmente a su hijo Esteban (Eloy Azorín). Trabaja como enfermera en un hospital en Madrid. El padre de Esteban se llama Lola, es transexual, aunque Manuela no le quiere revelar a Esteban la verdadera identidad de ella. Esteban escribe un guión llamado "Todo sobre mi madre". El mismo día de su cumpleaños, Esteban y su madre van a ver una obra de teatro y, al terminarse, el chico va en busca de un autógrafo de la actriz protagonista, Huma Rojo, perdiendo la vida en el intento. Después de la muerte de su hijo, Manuela va a Barcelona para encontrar e informar a Lola sobre el accidente de su hijo. Antes de encontrar a Lola, quién ni siquiera sabe que tiene un hijo, visita a la prostituta Agrado, una amiga transexual. A través de Agrado conoce a la hermana Rosa (Penélope Cruz), quién está esperando un hijo de Lola y además es VIH-positiva. Manuela empieza a trabajar para Huma, y se convierte en una "madre" para Rosa y Huma. Durante el entierro de Rosa, Manuela encuentra a Lola y le explica todo sobre su hijo. La película termina con Manuela retornando a Madrid acompañada por Esteban, el hijo de Rosa.
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