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Argumento:
En 1891, Irene Adler (Rachel McAdams) ofrece un dulce al doctor Hoffmanstahl como pago por una carta que debía entregar. En su interior hay una bomba de helio oculta pero Sherlock Holmes (Robert Downey Jr.) interviene para que no cree problemas. Holmes toma la carta e introduce la bomba en el sarcofago que esta siendo subastado, luego descubre que Hoffmanstahl es asesinado. Adler se reúne con el profesor Moriarty (Jared Harris) para explicar los acontecimientos, pero al parecer este le envenena, considerando su posición comprometida por su amor por Holmes.
Algún tiempo después, el doctor Watson (Jude Law) llega al 221B de Baker Street, donde Holmes revela que está investigando una serie de asesinatos aparentemente sin relación, los ataques terroristas y la adquisición de empresas, que se han conectado a Moriarty. Holmes se encuentra con la gitana adivina Simza (Noomi Rapace), la destinataria de la carta que había tomado de Adler, enviada por su hermano René. Holmes derrota a un asesino que busca matar a Simza, pero ella huye antes de que Holmes pueda interrogarla. Tras la boda de María (Kelly Reilly) y Watson, Holmes cumple con Moriarty, por primera vez. Moriarty le informa a Holmes que asesinó a Adler y matará a Watson y María si la interferencia de Holmes continúa.
Los hombres de Moriarty atacan a Watson y María en un tren que los lleva a su luna de miel. Holmes, al haber seguido al par para protegerlo, lanza a María del tren a un río donde es recogida por Mycroft Holmes (Stephen Fry), el hermano de Sherlock. Después de derrotar a los hombres de Moriarty, Holmes y Watson viajan a París para localizar a Simza. Cuando la encuentran, Holmes le dice que René está trabajando para Moriarty, y él pudo haberle dicho acerca de sus planes. Simza lleva a la pareja a la sede de un grupo anarquista al que ella y Rene habían pertenecido. Se enteran de que los anarquistas se han visto obligados a poner bombas para Moriarty.
El trío sigue la deducción de Holmes de que la bomba se encuentra en la Ópera de París. Sin embargo, este se da cuenta tarde de que ha sido engañado y de que la bomba está en un hotel cercano. La explosión mata a varios hombres de negocios. Holmes descubre que esta era una cubierta para el asesinato de Meinhart -uno de los asistentes- por el ayudante de Moriarty, Sebastian Moran (Paul Anderson). La muerte le concede a Moriarty la propiedad de la fábrica de armas Meinhart en Alemania. Holmes, Watson, y Simza viajan allá, siguiendo las pistas en las letras de René.
En la fábrica, Moriarty captura y tortura a Holmes, mientras que Watson se encuentra bajo fuego del francotirador de Moran. Moriarty revela que él es accionista de varias empresas aprovechando la guerra, y tiene la intención de instigar una guerra mundial para hacerse una fortuna. Mientras tanto, Watson utiliza un cañón gigante que estaba escondido, destruyendo el faro en el que Moran se oculta. La estructura se derrumba en el almacén donde Moriarty mantiene cautivo a Holmes. Watson, Simza, y un lesionado Holmes se reúnen y escapan a bordo de un tren en movimiento. Holmes deduce que el objetivo de Moriarty será una cumbre de paz en Suiza, creando un incidente internacional.
En la cumbre, Holmes revela que René es el asesino y que él está disfrazado como uno de los embajadores -gracias a una radical cirugía reconstructiva por Hoffmanstahl, para alterar su apariencia. Holmes y Moriarty, quien también estuvo presente, se aíslan para discutir sus planes competitivos. Watson y Simza encuentran a René y paran su intento de asesinato, pero René es silenciado por el propio Moran. En el exterior, Holmes revela que previamente sustituyó el diario personal de Moriarty, que contenía todos sus planes y la financiación, con un duplicado. El original fue enviado a María en Londres, que descifra el código a través de un libro que Holmes había notado en la oficina de Moriarty en su primera reunión. María pasa la información al Inspector Lestrade (Eddie Marsan) sobre la mayor parte de los activos de Moriarty, financieramente agobiante para él. Holmes y Moriarty anticipan una confrontación física inminente, y ambos se dan cuenta que Moriarty ganaría debido a la lesión en el hombro de Holmes. Él de todos modos lo enfrenta, pero atrapa a Moriarty y con su fuerza los dos caen del balcón, hacia las Cataratas de Reichenbach, consecuentemente.
Sus cuerpos no se encuentran. Después del funeral de Holmes, Watson y María se preparan para tener su luna de miel tardía, cuando Watson, quien ahora está escribiendo las últimas líneas de "El problema final", recibe un paquete que contiene un dispositivo suministrador de oxígeno de Mycroft, del que se había dado cuenta antes de la cumbre. Contemplando que Holmes todavía puede estar vivo, Watson deja de escribir para buscar al mensajero. Holmes, que se ocultó en la oficina de Watson, lee el elogio escrito por este y añade un signo de interrogación después de las palabras "The End?".
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