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Argumento:
Una mañana, Fred Madison (Pullman), un músico de jazz residente en Los Ángeles, California, recibe por el intercomunicador de su casa el inquietante mensaje: «Dick Laurent está muerto». Cuando se asoma a la ventana para ver quién había dicho aquello, ve las calles vacías y escucha sirenas de la Policía alejándose.
Esa noche, Fred, que toca saxofón en un club nocturno, se va a trabajar mientras su esposa, Renee (Arquette), se queda en casa, pues se siente indispuesta. A la mañana siguiente la pareja encuentra en la entrada de su hogar un paquete con un videocasete en su interior. La grabación solo muestra tomas de la fachada de la casa desde la calle.
En una ocasión, tras mantener relaciones sexuales, Fred ve en la cara de Renee la de un extraño hombre de rostro pálido, casi blanco, como pintado a la usanza de los actores de kabuki. Al poco tiempo la pareja recibe un segundo videocasete, esta vez con tomas del interior de la casa e incluso de ellos mismos durmiendo en la cama. Fred y Renee llaman de inmediato a la Policía. Los detectives Al y Ed (John Roselius y Louis Eppolito) se personan e inspeccionan la vivienda. No hallan nada fuera de lo normal.
Esa misma noche la pareja asiste a una fiesta en casa de Andy (Michael Massee), un amigo de Renee. Allí Fred se topa con un hombre misterioso (Robert Blake) todo vestido de negro y con el rostro pálido, justo el que había visto en el de su esposa Renne unas noches atrás. El hombre misterioso le dice a Fred que en ese preciso momento se encuentra en casa de este y le pide que llame por teléfono para corroborarlo. En efecto, al otro lado de la línea contesta la voz del hombre misterioso, quien a la vez está parado enfrente de Fred. Este retrocede unos pasos en señal de susto y desconcierto. Momentos más tarde le pregunta a Andy quién es aquel hombre. Andy le responde que es un amigo de Dick Laurent.
A la mañana siguiente, Fred encuentra en la entrada de su casa otra cinta, pero esta vez él la mira solo. Para su horror, se ve a sí mismo asesinando a Renee. El saxofonista es arrestado por asesinato, interrogado por Al y Ed, enjuiciado, hallado culpable y sentenciado a muerte. Ya en la cárcel, con el paso de los días, Fred padece de fuertes dolores de cabeza y tiene extrañas visiones del hombre misterioso, de una cabaña en llamas en el desierto y de sí mismo conduciendo de noche por una carretera.
Una mañana, durante un chequeo de rutina, un guardia penitenciario se desconcierta al descubrir que el hombre en la celda de Fred no es este, sino un tal Pete Dayton (Getty), joven mecánico automotor desaparecido desde hace algún tiempo. Como Pete no ha cometido ningún crimen, es liberado y entregado a sus padres, Bill (Gary Busey) y Candace (Lucy Butler), una pareja de ex pandilleros motorizados. Pero al mismo tiempo es vigilado y seguido por dos detectives, Hank y Lou (Carl Sundstrom y John Soiari), quienes investigan cómo Dayton fue a parar a la celda de Madison.
El joven sale esa noche con sus amigos y su novia, Sheila (Natasha Gregson Wagner). Al día siguiente regresa al taller mecánico en el que había trabajado hasta antes de desaparecer, donde el dueño, Arnie (Richard Pryor), y un compañero de trabajo, Phil (Jack Nance), le dan la bienvenida. También recibe la visita de un viejo cliente, Mr. Eddy (Robert Loggia), cierto gánster de trato agradable (aunque de temperamento volátil) que le pide al joven que repare su Mercedes 6.9. Mr. Eddy lleva a Pete a dar un paseo en el automóvil. El muchacho es testigo de cómo un automovilista se acerca demasiado a Mr. Eddy antes de rebasarlo y de cómo este persigue el auto, lo choca por detrás, lo empuja fuera de la carretera y le da una paliza al conductor por su forma imprudente de manejar. Más tarde, a la noche, Pete sale con Sheila. Los jóvenes se pelean al principio, pero finalmente se reconcilian y hacen el amor.
Al otro día Mr. Eddy regresa al taller en busca de Pete para que le repare otro automóvil, pero llega con una atractiva joven, Alice Wakefield (papel también interpretado por Arquette), a quien Pete no puede evitar admirar. El joven se sorprende cuando a la noche, finalizado su turno, la muchacha regresa a buscarlo para invitarlo a cenar. Muy pronto Pete y Alice se embarcan en un affaire y se citan todas las noches en distintos moteles. Pero no pasa mucho tiempo antes de que Alice comience a preocuparse por que Mr. Eddy sospeche de su relación con Pete, así que le pide a este que la ayude a robarle dinero a un amigo, Andy, y que huya con ella. Le revela que Mr. Eddy es un productor de películas porno cuyo nombre verdadero es Dick Laurent y que este la había obligado a actuar en sus filmes.
Después de recibir unas amenazas de Mr. Eddy (quien efectivamente ya sospecha del amorío), Pete finalmente se decide a apoyar a Alice en su plan. Llega a la casa de Andy, entra por una puerta que Alice le ha dejado sin llave y, mientras busca a la joven, se topa con un proyector encendido que muestra una película porno en la cual actúa ella. Pete mata a Andy por accidente y se marcha con la muchacha y el dinero de este. Huyen por una carretera hacia el desierto y llegan a una cabaña (la que Fred veía en sus visiones en la cárcel). Afuera de la casa de madera, en pleno desierto, Alice y Pette hacen el amor, luego de lo cual ella le espeta a él: «Nunca me tendrás».
En ese instante Pete se transforma en Fred. Este ingresa en la cabaña y se topa con el hombre misterioso, quien lo filma con una videocámara y le explica que Alice es en realidad Renee y que, si ella dice que es Alice, está mintiendo. Fred regresa al auto y se dirige a un hotel llamado Lost Highway, donde encuentra a Mr. Eddy y Renee manteniendo relaciones sexuales. Espera a que ella salga de la habitación, irrumpe en el lugar, toma a Mr. Eddy por la fuerza, lo mete en el baúl del Mercedes de este y conduce dicho vehículo de regreso a la cabaña, donde le propina una severa paliza al gánster. El hombre misterioso aparece con un televisor portátil y le explica a Mr. Eddy que Fred ya sabía de su amorío con Renee. Luego le dispara a Mr. Eddy, le susurra algo al oído a Fred y desaparece.
Finalmente Fred se dirige a su propia casa, presiona el botón del intercomunicador y dice: «Dick Laurent está muerto» —el mensaje que él mismo recibió al principio de la película—. Al y Ed aparecen para arrestar a Fred, pero este, luego de verlos venir, regresa a su vehículo y se marcha. Los detectives lo persiguen. Cae entonces la noche y Fred se encuentra a sí mismo manejando por la autopista de sus visiones, huyendo de la Policía. La película termina cuando el saxofonista, mientras acelera para dejar atrás las radiopatrullas, de pronto y sin previo aviso comienza a transformarse en otra persona.
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